去年12月7日，賽諾菲宣布終止與Revolution Medicines在SHP2抑制劑開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的合作，并向?qū)Ψ綒w還當(dāng)年花5000萬(wàn)美元預(yù)付款和超過(guò)5億美元的里程碑付款買(mǎi)下的RMC-4630。賽諾菲的這一行為在當(dāng)時(shí)一度引發(fā)全球業(yè)界熱議。

【資料圖】

雖然賽諾菲未對(duì)此次“退貨”進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但業(yè)界猜測(cè)可能是因?yàn)镽MC-4630潛力不佳。

去年7月14日，安進(jìn)在WCLC大會(huì)上公布了KRAS G12C抑制劑Lumakras聯(lián)合RMC4630的Ⅰb期臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，聯(lián)合療法的效果并未較Lumakras單藥展現(xiàn)出優(yōu)越性。

不過(guò)對(duì)于SHP2這一明星靶點(diǎn)，當(dāng)時(shí)市場(chǎng)對(duì)其的希望仍在，理由在于，除了賽諾菲外，仍有不少創(chuàng)新藥企還在這一領(lǐng)域有所布局。其中加科思-B(01167)與艾伯維合作開(kāi)發(fā)的SHP2抑制劑JAB-3312甚至在當(dāng)時(shí)被認(rèn)為有望成為該領(lǐng)域的FIC產(chǎn)品。

然而，就在7月4日，加科思發(fā)布公告稱(chēng)：“AbbVie基于資產(chǎn)組合與戰(zhàn)略決策原因就雙方的許可及合作協(xié)議(「該協(xié)議」)發(fā)出終止通知，該協(xié)議涉及加科思根據(jù)該協(xié)議向AbbVie許可的SHP2抑制劑的全球開(kāi)發(fā)及商業(yè)化?！?/p>

這一消息直接導(dǎo)致加科思次日股價(jià)大跌。智通財(cái)經(jīng)APP觀察到，7月5日，加科思股價(jià)低開(kāi)低走，盤(pán)中跌幅一度達(dá)到25.97%。

明星靶點(diǎn)為何又被“退貨”?

過(guò)去幾十年，SHP2一直被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)。但隨著近年來(lái)的研究進(jìn)展，SHP2靶向藥研發(fā)逐漸取得突破，使得它成為當(dāng)下新藥研發(fā)的前沿靶點(diǎn)之一，并有望與包括免疫檢查點(diǎn)藥物在內(nèi)的多種藥物聯(lián)合使用來(lái)提高腫瘤治療的效果。如今，SHP2作為一個(gè)明星癌癥靶點(diǎn)，已吸引了國(guó)內(nèi)外多家藥企布局研發(fā)，如諾華、艾伯維、輝瑞、加科思、諾誠(chéng)健華和蘇州勤浩醫(yī)藥等。

但目前全球范圍內(nèi)針對(duì)SHP2靶點(diǎn)尚無(wú)藥物獲批上市，不過(guò)有多款SHP2抑制劑獲批臨床。其中，進(jìn)展最快的處于2期臨床階段的藥物TNO-155，這款產(chǎn)品也是首款進(jìn)入臨床階段的SHP2抑制劑。

不過(guò)，諾華在SHP2抑制劑的研發(fā)上并不順利，其中表現(xiàn)在SHP2抑制劑的單藥效果不佳。在2021年ASCO年會(huì)上，諾華公布報(bào)告了TNO155在成年晚期實(shí)體瘤患者中的一期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果。結(jié)果顯示，截至2021年2月8日，在入組的125名患者中，客觀緩解率為0%，更是有94%的患者因?yàn)榧膊∵M(jìn)展、不良反應(yīng)、死亡而停止了治療。

也正是因此，后來(lái)者幾乎默認(rèn)了研發(fā)SHP2抑制劑主要用在聯(lián)合療法上。

但正如上文提到的，臨床結(jié)果顯示，安進(jìn)KRAS G12C抑制劑Lumakras聯(lián)合RMC4630并未出現(xiàn)“1+1>2”的效果，加之早在2021年，Revolution就已經(jīng)停止了RMC-4630與MEK抑制劑的聯(lián)藥試驗(yàn)，這意味著SHP2的聯(lián)藥組合或在不斷減少，無(wú)疑限制了該靶點(diǎn)產(chǎn)品未來(lái)的成長(zhǎng)空間。

從聯(lián)合療法角度來(lái)看，作為一款輔助用藥，SHP2抑制劑聯(lián)合PD(L)1單抗/KRASG12C抑制劑是當(dāng)前業(yè)界的高度共識(shí)，但臨床數(shù)據(jù)相對(duì)匱乏?；赟HP2靶點(diǎn)在激活RAS蛋白和執(zhí)行PD1信號(hào)通路上的功能，SHP2抑制劑和PD1單抗、KRAS抑制劑的聯(lián)用潛力巨大。

換言之，一家企業(yè)若想推動(dòng)其SHP2抑制劑快速上市，據(jù)目前的研究認(rèn)知，基本綁定PD-1和KRAS抑制劑。

回到加科思和艾伯維之間的合作，若從聯(lián)藥角度來(lái)看，艾伯維要想從中獲益，需要在自身管線中投入PD-1和KRAS抑制劑進(jìn)行聯(lián)藥研究。但從其披露的2022年財(cái)報(bào)來(lái)看，其業(yè)務(wù)主要分為免疫、血液腫瘤、神經(jīng)、醫(yī)美、眼科、女性保健和其他業(yè)務(wù)七個(gè)板塊，其中自身免疫疾病的份額仍接近半壁江山，其次是血液腫瘤業(yè)務(wù)。

也就是說(shuō)，對(duì)于艾伯維而言，其管線內(nèi)既沒(méi)有PD-1也沒(méi)有KRAS，未來(lái)很難從SHP2抑制劑中獲得可觀的商業(yè)利潤(rùn)。

另外，“藥王”修美樂(lè)專(zhuān)利到期，使其今年將在美國(guó)遭遇第一批仿制藥競(jìng)爭(zhēng)。據(jù)Evaluate Pharma報(bào)道，到2026年，受仿制藥的沖擊，修美樂(lè)的銷(xiāo)售額將可能降至68.3億美元。艾伯維官方的預(yù)計(jì)生物類(lèi)似藥對(duì)修美樂(lè)2023年收入影響接近45%。

因此，艾伯維此次向加科思“退貨”，或許更多的是基于商業(yè)利益考慮，而非顧慮加科思在研進(jìn)度和結(jié)果。

License out遭退貨，是否還有其他出路?

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)重磅License out遭退貨屢見(jiàn)不鮮。其中甚至不乏首付款過(guò)億美元的大單。

對(duì)于投資者來(lái)說(shuō)，終止合作意味著公司未來(lái)業(yè)務(wù)發(fā)展或業(yè)績(jī)存在不確定，因此在二級(jí)市場(chǎng)出現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)實(shí)屬正常，但對(duì)上市公司來(lái)說(shuō)，在業(yè)務(wù)領(lǐng)域是否有其他出路，便決定了其后續(xù)股價(jià)是否有反彈的可能。

先從此次被退貨的加科思在研產(chǎn)品SHP2抑制劑JAB-3312來(lái)看，近期美銀證券發(fā)布系列研報(bào)，盤(pán)點(diǎn)全球最具潛力的十大靶點(diǎn)。在關(guān)于SHP2的盤(pán)點(diǎn)中，美銀證券分析了所有臨床階段的項(xiàng)目，在這11家公司中，加科思的二代SHP2抑制劑“JAB-3312”是全球黑馬。

美銀證券認(rèn)為，加科思的二代SHP2抑制劑JAB-3312有三大優(yōu)勢(shì)：臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)于同類(lèi)，特別是結(jié)合動(dòng)力學(xué)顯著優(yōu)于RMC-4550;更強(qiáng)大的抗腫瘤活性，更低的劑量(每日僅1-8毫克);IC50僅1.5nM，顯著低于同類(lèi)產(chǎn)品。

結(jié)合以上三點(diǎn)，美銀證券認(rèn)為JAB-3312會(huì)改變SHP2研發(fā)的現(xiàn)有局面，因?yàn)槠鋭┝扛?，安全性更?qiáng)，潛在的脫靶毒性低，這樣的分子更有助于在聯(lián)合用藥中發(fā)揮作用。

對(duì)于SHP2未來(lái)的研發(fā)趨勢(shì)，美銀認(rèn)為SHP2抑制劑的未來(lái)需要在KRAS通路上尋找聯(lián)合用藥的機(jī)會(huì)，加科思是KRAS通路上全球布局?jǐn)?shù)量最多的公司，這意味著加科思的SHP2具有其他公司所沒(méi)有的內(nèi)部聯(lián)合用藥潛力。

此次在公告中，加科思也提到，其仍致力于推進(jìn)其全球臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃，包括KRAS G12C抑制劑等多種聯(lián)合療法和各種腫瘤驅(qū)動(dòng)因子抑制劑的靶向療法。JAB-3312聯(lián)合Glecirasib(加科思KRAS G12C抑制劑)的臨床數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于今年下半年發(fā)布。

另外，從目前加科思的研發(fā)管線來(lái)看，其還有一款核心產(chǎn)品JAB-21822(格來(lái)雷塞)，這是加科思針對(duì)KRAS G12C靶點(diǎn)研發(fā)的藥物，也是加科思最早的一款藥物。從公司此前披露的產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看，在藥物的有效性和安全性上，格來(lái)雷塞的ORR為53.3%，DCR接近100%。從藥物的作用機(jī)理來(lái)看，加科思把部分化合物做成偏堿的分子，因此讓KRAS G12C對(duì)胃腸的損傷非常小，胃腸道毒性明顯低于競(jìng)品。從安全性數(shù)據(jù)上看，加科思和安進(jìn)數(shù)據(jù)接近，但在“任意副作用造成試驗(yàn)中斷”這一指標(biāo)上，安進(jìn)發(fā)生率為4%，加科思為0。

從開(kāi)發(fā)進(jìn)度來(lái)看，該產(chǎn)品已在去年12月被納入“突破性治療品種”，目前已經(jīng)到了關(guān)鍵性的三期臨床，預(yù)計(jì)于今年底報(bào)送上市申請(qǐng)，2024年上市。

只是，從另一方面來(lái)說(shuō)，這也意味著距加科思正式進(jìn)入“造血時(shí)代”還有1年時(shí)間。而據(jù)公司披露的2022年年報(bào)，去年全年，加科思年內(nèi)凈虧損較2021年擴(kuò)大23.47%，達(dá)到3.72億元;當(dāng)期經(jīng)營(yíng)活動(dòng)現(xiàn)金流凈流出2.92億元。在這關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)，加科思被艾伯維“退貨”，在一定程度上還是影響了市場(chǎng)對(duì)其后續(xù)商業(yè)化預(yù)期及估值成長(zhǎng)性的判斷，未來(lái)加科思能否觸底反彈還是要看產(chǎn)品商業(yè)化后能否為自身帶來(lái)較高回報(bào)。

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