近年來，腫瘤治療逐漸邁向大分子時(shí)代，HER2和Claudin 18.2兩個(gè)靶點(diǎn)選擇成為了新藥研發(fā)的重點(diǎn)。

與HER2靶點(diǎn)的核心戰(zhàn)場在乳腺癌不同，Claudin 18.2自身具有優(yōu)異的靶向?qū)傩裕怪軐⒅委煼较蛎闇?zhǔn)胃癌以及胰腺癌等目前臨床治療上的大片空白，巨大的市場潛力不容忽視。

(資料圖片)

在Claudin 18.2的單抗賽道上，除了安斯泰來，創(chuàng)勝集團(tuán)-B(06628)也是這一賽道上佼佼的領(lǐng)跑者。

與很多行業(yè)一樣，生物醫(yī)藥研發(fā)最后必須落實(shí)到產(chǎn)品和技術(shù)上。產(chǎn)品技術(shù)是核心，是投資價(jià)值的標(biāo)尺，也是市場對生物藥公司定價(jià)的關(guān)鍵與基礎(chǔ)。

身為國內(nèi)生物制藥技術(shù)開發(fā)“獨(dú)角獸”，創(chuàng)勝集團(tuán)近年來在其獨(dú)特的抗體發(fā)現(xiàn)平臺IMTB技術(shù)平臺的支持下，以靶向Claudin18.2和治療胃癌等腫瘤的Osemitamab (TST001)為首的關(guān)鍵產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)程得以快速推進(jìn)，賦予了公司更高的內(nèi)在價(jià)值。

今年的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上，創(chuàng)勝集團(tuán)公布了其Osemitamab (TST001)聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑(CAPOX)作為晚期胃或胃食管連接部(G/GEJ)癌一線治療的C隊(duì)列最新數(shù)據(jù)，在獲得全球業(yè)界高度認(rèn)可的同時(shí)，也進(jìn)一步驗(yàn)證了公司的內(nèi)在價(jià)值。

Claudin18.2+胃癌一線治療格局亟待重塑

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，目前Claudin 18.2已被證明在多種類型的癌癥中表達(dá)，包括胃癌、胰腺癌及食管癌。因此，該靶點(diǎn)近年來備受全球業(yè)界關(guān)注。

根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，胃癌是我國第三大癌種，年新發(fā)病人數(shù)約39.7萬，其中晚期胃/胃食管交界處腺癌患者群體數(shù)量龐大。盡管近年來系統(tǒng)治療長足進(jìn)步，但未盡之需仍然顯著。

一線治療是晚期患者的首要關(guān)口，其療效在總體生存中占有重要權(quán)重。近年來，靶向和免疫治療的發(fā)展革新了晚期胃癌治療格局。當(dāng)前一線標(biāo)準(zhǔn)治療以HER2陽性、HER2陰性、dMMR/MSI-H三類分子特征為導(dǎo)向選擇相應(yīng)治療方案。

然而臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，其中HER2陰性、PD-L1聯(lián)合陽性評分(CPS)≥5的患者可以從PD-1+化療的方案中獲益，而PD-L1 CPS<5的患者從PD-1中卻獲益有限，其治療手段僅局限于化療，且氟尿嘧啶類+鉑類方案的中位OS僅約12個(gè)月。

這也就意味著，針對晚期胃癌適應(yīng)癥，臨床上亟需開發(fā)新的、更為高效的療法，以滿足迫切的治療需求。而這也正是Claudin18.2靶點(diǎn)受到關(guān)注的主要原因之一。

據(jù)智通財(cái)經(jīng)APP了解，Claudin18.2是一種在正常和惡性胃黏膜細(xì)胞中表達(dá)的緊密連接蛋白。在惡性轉(zhuǎn)化過程中，Claudin18.2可能暴露于胃/胃食管交界處腺癌細(xì)胞表面，并且研究還發(fā)現(xiàn)，表達(dá)Claudin18.2蛋白的癌癥患者即便到了后期轉(zhuǎn)移階段，其他部位的腫瘤細(xì)胞依然會高表達(dá)Claudin18.2蛋白。這就意味著，Claudin18.2蛋白能夠成為被精準(zhǔn)打擊的對象，且潛在副作用安全可控，是一種極具前景的治療靶點(diǎn)，有望為Claudin18.2陽性胃/胃食管交界處腺癌患者帶來預(yù)后突破。

近年，安斯泰來研發(fā)出Claudin18.2抗體IMAB362(zolbetuximab)，成功驗(yàn)證了Claudin18.2靶點(diǎn)的可成藥性。而在成功進(jìn)行靶點(diǎn)驗(yàn)證后，市場的關(guān)注點(diǎn)開始聚焦于成藥后Claudin18.2抗體的抗腫瘤活性。

去年11月，安斯泰來宣布其Zolbetuximab聯(lián)合化療治療Claudin18.2陽性、HER2陰性的復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌三期臨床成功。雖然這一臨床結(jié)果打消了市場關(guān)于Claudin18.2可成藥性的疑慮，但市場很快發(fā)現(xiàn)，該藥物在設(shè)計(jì)上存在一定不足。例如，該藥物分子親合力較弱，導(dǎo)致抗腫瘤活性受限，使之在Claudin 18.2低表達(dá)患者中作用十分有限等。

根據(jù)安斯泰來今年1月在2023年ASCO GI會議公布的IMAB362最新臨床數(shù)據(jù)，IMAB362的3期數(shù)據(jù)相較于早期數(shù)據(jù)出現(xiàn)了一定滑坡，并且，其SPOTLIGHT和GLOW研究在主要終點(diǎn)PFS和次要終點(diǎn)OS上的獲益均未超過3個(gè)月。

也正是由于Zolbetuximab差強(qiáng)人意的抗腫瘤活性和滑坡的臨床效果，為后來者沖擊“Best-in-Class”留足了空間。目前縱觀全球業(yè)界，創(chuàng)勝集團(tuán)Osemitamab(TST001)是Claudin18.2抗體賽道BIC最有力的競爭者。

差異化臨床優(yōu)勢凸顯內(nèi)在價(jià)值

創(chuàng)勝集團(tuán)的Osemitamab (TST001)，是全球繼Zolbetuximab (IMAB362)之后正在開發(fā)的第二款Claudin 18.2靶向單克隆抗體，也是中國首個(gè)進(jìn)行中美同步開發(fā)且在中國開發(fā)進(jìn)度最快的Claudin18.2項(xiàng)目。

Osemitamab (TST001)相較Zolbetuximab優(yōu)勢凸顯的關(guān)鍵原因之一在于其擁有更優(yōu)異的分子設(shè)計(jì)方案。

據(jù)悉，Osemitamab (TST001)的作用機(jī)理在于通過ADCC的機(jī)制來殺死腫瘤細(xì)胞。該產(chǎn)品具有更高親和力，更低的巖藻糖含量和與之不同的結(jié)合表位，由此具有更強(qiáng)的NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC腫瘤殺傷活性。

Osemitamab (TST001)獨(dú)特的結(jié)合表位設(shè)計(jì)讓其與Claudin 18.2的親和力增加了10倍。另外，創(chuàng)勝研究團(tuán)隊(duì)還通過調(diào)整Fc區(qū)，使TST001與NK細(xì)胞上的Fc受體親和力增加了2-3倍，能夠更好地招募NK細(xì)胞參與腫瘤殺傷。這兩大改進(jìn)讓Osemitamab (TST001)的ADCC活性顯著優(yōu)于Zolbetuximab。

并且，對于有Claudin18.2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，尤其是Claudin18.2低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，其ADCC活性相對Zolbetuximab可增強(qiáng)100倍以上，有望拓展更多的應(yīng)用人群。

臨床前研究表明，無論CLDN18.2表達(dá)水平如何，在相同劑量下，Osemitamab (TST001)比Zolbetuximab (IMAB362)類似物具有更強(qiáng)的抑制腫瘤生長作用。

上文提到，Zolbetuximab的一大療效局限在于其僅能作用于Claudin18.2高表達(dá)(≥ 75%)患者，而對Claudin 18.2低表達(dá)患者十分有限。值得一提的是，在所有實(shí)體瘤患者群體中，Claudin18.2高表達(dá)患者僅占33%—37%。在患者群體規(guī)模最大的胃癌領(lǐng)域，高表達(dá)患者占比更是僅有20%左右。

因此，對于胃癌適應(yīng)癥而言，市場目前仍急需一款療效不受CLDN18.2的表達(dá)變化影響的治療產(chǎn)品，而創(chuàng)勝集團(tuán)研發(fā)的Osemitamab (TST001)為市場帶來了新的治療選擇，并且該產(chǎn)品的臨床結(jié)果也得到了國際權(quán)威會議的高度認(rèn)可。

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，今年的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上，創(chuàng)勝集團(tuán)公布了其Osemitamab (TST001)聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑(CAPOX)作為晚期胃或胃食管連接部(G/GEJ)癌一線治療的C隊(duì)列最新數(shù)據(jù)。

臨床數(shù)據(jù)顯示，有效性方面，截至2023年4月21日，6mg/kg Q3W劑量擴(kuò)展組的49名患者中，有42名患者具有可測量病灶并接受至少一次治療后腫瘤評估，其中28名(66.7%)患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解。所有劑量組中34名反應(yīng)者的預(yù)計(jì)中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.9個(gè)月，預(yù)計(jì)中位無進(jìn)展生存期為9.5個(gè)月。

安全性也是新藥臨床試驗(yàn)中的關(guān)注重點(diǎn)之一，藥物安全性將影響未來臨床實(shí)踐的可行性和患者用藥依從性。安全性數(shù)據(jù)方面，Osemitamab (TST001)主要表現(xiàn)為可控的非特異性靶向副作用，治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAE)大多為1-2級，且沒有4級不良事件發(fā)生。

并且臨床結(jié)果還顯示，Osemitamab (TST001)與CAPOX聯(lián)用，作為CLDN18.2表達(dá)(≥10%腫瘤細(xì)胞的Claudin18.2膜染色強(qiáng)度≥1+)的G/GEJ癌患者的一線治療方案，與歷史對照相比，可獲得更好的療效結(jié)果，且療效不受CLDN18.2的表達(dá)變化影響。

總體而言，Osemitamab (TST001)+CAPOX用于Claudin18.2陽性晚期胃或胃食管連接部癌一線治療，帶來了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床雙重意義的生存獲益，可顯著降低患者疾病進(jìn)展。而此次Osemitamab (TST001)聯(lián)合化療臨床表現(xiàn)優(yōu)異，也從側(cè)面驗(yàn)證了Osemitamab (TST001)在胃癌適應(yīng)癥領(lǐng)域的聯(lián)藥治療潛力，也預(yù)示了Osemitamab (TST001)、納武單抗和化療(CAPOX 或mFOLFOX6)在胃癌或胃食管連接部癌中三藥聯(lián)用的治療潛力。

目前來看，Osemitamab (TST001)除了在療效上有望超越安斯泰來的IMAB362成為Best-in-Class，其在全球商業(yè)化將有望進(jìn)一步。

智通財(cái)經(jīng)APP了解到，Osemitamab (TST001)有望將于今年下半年進(jìn)入一線治療胃癌的全球關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)。而其之所以能實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)的穩(wěn)步、快速推進(jìn)，得益于創(chuàng)勝集團(tuán)有著明確的臨床方案和高標(biāo)準(zhǔn)的臨床設(shè)計(jì)。

精準(zhǔn)治療的靶標(biāo)和相應(yīng)藥物的開發(fā)離不開伴隨診斷技術(shù)的開發(fā)，為了順利進(jìn)行接下來的全球多中心研究，創(chuàng)勝集團(tuán)戰(zhàn)略性地開發(fā)了一套用于精準(zhǔn)治療的伴隨診斷工具，用于前瞻性地預(yù)測可能的藥物應(yīng)答或毒性，以確定藥物對特定人群的適用性，進(jìn)而指導(dǎo)精準(zhǔn)用藥，從而有效地降低患者用藥成本，提高藥物使用率。

另一方面，近年來伴隨診斷的開發(fā)已逐漸成為FDA和EMA重要的審批標(biāo)準(zhǔn)，創(chuàng)勝集團(tuán)前瞻性布局伴隨診斷將對包括Osemitamab (TST001)在內(nèi)的管線創(chuàng)新藥出海產(chǎn)生巨大益處。

實(shí)際上，Osemitamab (TST001)的順利研發(fā)只是創(chuàng)勝集團(tuán)深耕生物制藥創(chuàng)新研發(fā)的一個(gè)縮影。根據(jù)公司最新財(cái)報(bào)，除了Osemitamab (TST001)，創(chuàng)勝集團(tuán)還有包括TST002、TST003和TST004在內(nèi)的多款重磅候選藥物。

此外在豐富的產(chǎn)品研發(fā)管線背后，創(chuàng)勝集團(tuán)還建立了一套健全而成熟的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)體系。例如，公司已實(shí)現(xiàn)業(yè)界領(lǐng)先的>7g/L的日容積生產(chǎn)率，且多條細(xì)胞系產(chǎn)量較傳統(tǒng)分批補(bǔ)料工藝提高10倍。這顯然將成為未來推動(dòng)公司生物技術(shù)開發(fā)管線商業(yè)化全面推進(jìn)的重要基石。

綜上來看，憑借出眾的臨床數(shù)據(jù)，創(chuàng)勝集團(tuán)Osemitamab (TST001)有望成為Claudin18.2抗體賽道的“Best-in-Class”產(chǎn)品，并覆蓋更廣闊的胃癌適應(yīng)癥市場，未來商業(yè)化潛力較安斯泰來的Zolbetuximab更大。

從投資的角度來看，港股創(chuàng)新藥企發(fā)展可以在一定程度上參考美股創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)的成長經(jīng)驗(yàn)：依靠平臺技術(shù)、研發(fā)梯隊(duì)發(fā)展起來的公司，隨著核心產(chǎn)品商業(yè)化進(jìn)程的持續(xù)推進(jìn)，其成長性與安全邊際也會越發(fā)清晰。

按照這一邏輯，待未來創(chuàng)勝集團(tuán)Osemitamab (TST001)順利獲批上市進(jìn)入全面收獲期，公司持續(xù)造血能力優(yōu)勢將進(jìn)一步放大，全方位和深層次的產(chǎn)學(xué)研效益也將進(jìn)一步投射至公司業(yè)績上，而市場對公司優(yōu)異業(yè)績的預(yù)期則有望體現(xiàn)在二級市場中。

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