創(chuàng)新藥企在尋找靶點(diǎn)的道路上從不停歇。

日前，禮新醫(yī)藥科技（上海）有限公司（下稱“禮新醫(yī)藥”）宣布將旗下已獲批進(jìn)入臨床階段的GPRC5D靶向抗體偶聯(lián)藥物 (antibody drug conjugate, ADC) 的研究、開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家全球許可授予國際藥企阿斯利康（AZN.L）。

(資料圖)

禮新醫(yī)藥將可以獲得3.38億元的近期付款，以及最高達(dá)37.95億元的潛在開發(fā)和商業(yè)里程碑等收入。（無特殊說明，均以人民幣折算，下同）

其中，GPRC5D主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）。

若臨床實(shí)驗(yàn)順利進(jìn)行，GPRC5D有望成為全球范圍內(nèi)治療MM的同類首創(chuàng)ADC藥物。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前A股市場中有不少于10家藥企就治療MM展開研究。

其中尤以華東醫(yī)藥（000963.SZ）的“CAR-T產(chǎn)品澤沃基奧侖賽注射液”、海特生物（300683.SZ）的“注射用重組變構(gòu)人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體”進(jìn)展最快，已進(jìn)入上市審批階段。

但無論是華東醫(yī)藥、海特生物即將獲批的產(chǎn)品，還是此前同樣可以治療MM的藥物，都存在耐藥性等缺陷，MM市場或仍存在較大的發(fā)展空間。

GPRC5D是否會(huì)給MM的治療來新的希望，又會(huì)給現(xiàn)有企業(yè)帶來怎樣的沖擊，市場正在持續(xù)關(guān)注。

MM治療新進(jìn)展

作為血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，MM可能會(huì)引發(fā)腎損傷、全身肌無力等各類病癥，在老年人中較為普遍，目前在臨床上仍是不可治愈的疾病。

MM的治療手段以ADC、雙特異性抗體和嵌合抗原受體細(xì)胞（CAR-T）等為主，可以達(dá)到緩解的效果。

不同治療方案之間并非存粹的競爭關(guān)系。

作為ADC領(lǐng)域的研究方向之一，具備更持久緩解效用、使患者得到更長生存期的靶點(diǎn)CD38是主流用藥思路，全球以強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗和賽諾菲的艾沙妥昔單抗藥物為主，并聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療。

基本原理是通過單克隆抗體和腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的CD38進(jìn)行結(jié)合，“殺死”腫瘤細(xì)胞病并刺激人體的免疫系統(tǒng)。

公開資料顯示，一位60歲、瀕臨死亡的MM患者采用達(dá)雷妥尤單抗治療后，再聯(lián)合CAR-T療法，生存期超過29個(gè)月。

2022年，強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗、賽諾菲的艾沙妥昔單抗銷售額分別達(dá)到554.56億元、22.23億元。

CD38藥物的劣勢也顯而易見。

雖然CD38藥物有效延長了患者的生存期，但并未徹底治愈疾病，復(fù)發(fā)幾乎是在所難免的問題。而且隨著用藥時(shí)間的延長，MM復(fù)發(fā)的間隔期還會(huì)進(jìn)一步縮短。

在此背景下，G蛋白偶聯(lián)受體C家族第5組成員D（GPRC5D）被發(fā)現(xiàn)在MM患者中呈現(xiàn)高表達(dá)特點(diǎn)，由此成為了新一代的療法。

日前，禮新醫(yī)藥已與阿斯利康就臨床前階段的GPRC5D ADC“LM-305項(xiàng)目”達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，后者將獲得該項(xiàng)目的研究、開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家全球許可。

禮新醫(yī)藥可以得到首付款在內(nèi)共計(jì)3.38億元的近期付款，以及最高達(dá)37.95億元的潛在開發(fā)和商業(yè)里程碑付款、全球凈銷售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。

根據(jù)禮新醫(yī)藥對(duì)信風(fēng)（ID:TradeWind01）的解釋，“LM-305項(xiàng)目”的基本原理與CD38藥物相似。

“LM-305是一種抗體偶聯(lián)藥物，可以通過特異性抗體靶向識(shí)別多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞表面的GPRC5D抗原，隨后進(jìn)入細(xì)胞并釋放毒素對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷。”禮新醫(yī)藥對(duì)信風(fēng)（ID:TradeWind01）解釋稱。

禮新醫(yī)藥向信風(fēng)（ID:TradeWind01）透露，GPRC5D藥物后續(xù)可以采用多種治療路線。

“該產(chǎn)品可以作為單藥使用，也有潛力與其他標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行配合。具體臨床開發(fā)策略將由阿斯利康決定?！倍Y新醫(yī)藥對(duì)信風(fēng)（ID:TradeWind01）表示。

不過關(guān)于CPRC5D藥物究竟可以達(dá)到怎樣的效果，尚無定論。

“GPRC5D是一個(gè)較新的靶點(diǎn)，所以靶向GPRC5D的藥物（如LM-305）能夠?yàn)閺?fù)發(fā)耐藥病人提供潛在的新型治療手段，從而達(dá)到控制疾病進(jìn)展，延長生存期的作用。具體效果還要看臨床試驗(yàn)的結(jié)果。”禮新醫(yī)藥對(duì)信風(fēng)（ID:TradeWind01）表示。

根據(jù)已公開的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球關(guān)于GPRC5D藥物治療MM的臨床研究項(xiàng)目約為12起。

GPRC5D是否有望成為下一個(gè)克服耐藥性、有效治療MM的靶點(diǎn)并迎來更多公司的加入，市場正在拭目以待。

“找靶點(diǎn)是很難的，如果一個(gè)靶點(diǎn)被證明是有效的，相當(dāng)于被提前驗(yàn)證了，就具備更高的確定性。這樣可能就會(huì)有很多公司加入進(jìn)來做，到時(shí)候就看哪家的技術(shù)好，可以得到更好的療效。針對(duì)同一個(gè)靶點(diǎn)，不同的公司做出來的效果等都是不一樣的。”上海一位創(chuàng)新醫(yī)藥人士對(duì)信風(fēng)（ID:TradeWind01）表示。

尚未到來的競爭

GPRC5D是否會(huì)給其他治療MM的技術(shù)路線帶來更多挑戰(zhàn)，正受到市場的關(guān)注。

信風(fēng)（ID:TradeWind01）據(jù)Wind數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前A股已有不少于10家公司聚焦適應(yīng)癥為MM的創(chuàng)新藥物，均處于臨床試驗(yàn)或上市審批階段。

國內(nèi)公司在MM技術(shù)路線上并未陷入嚴(yán)重競爭。

距離商業(yè)化目標(biāo)最近的是華東醫(yī)藥和海特生物。

Wind數(shù)據(jù)顯示，華東醫(yī)藥與科濟(jì)藥業(yè)（2171.HK）合作的“澤沃基奧侖賽注射液”目前正處于上市審批狀態(tài)。

其中，澤沃基奧侖賽注射液主要是靶向“常由骨髓瘤細(xì)胞表達(dá)的B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）”的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。

海特生物的“注射用重組變構(gòu)人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體”（CPT）從屬于重組蛋白類靶向抗腫瘤新藥，目前處于上市審批階段，全球范圍內(nèi)尚無同靶點(diǎn)產(chǎn)品上市。

但以上兩款藥品均未克服耐藥性缺陷。

“耐藥是腫瘤治療的普遍問題，多發(fā)性骨髓瘤的治療也是如此，幾乎所有的藥物治療最后都會(huì)產(chǎn)生耐藥，所以多發(fā)性骨髓瘤目前仍然是一個(gè)不可治愈的疾病。”海特生物答投資者問時(shí)指出。

除此之外，部分A股公司旗下尚處于臨床階段的產(chǎn)品，研究方向主要分為CD38、免疫調(diào)節(jié)劑等。

CD38已有強(qiáng)生等企業(yè)“珠玉在前”，而與之存在相同靶向的神州細(xì)胞（688520.SH）、復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH）能否在耐藥性上取得更大突破，仍是未知數(shù)。

恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）和諾誠健華（688428.SH）則主攻免疫調(diào)節(jié)劑——前者的“CRBN-E3連接酶調(diào)節(jié)劑”正處于2期臨床實(shí)驗(yàn)階段，后者的“ICP-490型分子膠靶向蛋白降解劑”進(jìn)展僅為首例受試者給藥。

目前全球范圍內(nèi)與恒瑞醫(yī)藥、諾誠健華同樣治療路線、并已獲批上市的產(chǎn)品有沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺。

“這些已獲批產(chǎn)品（沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺）雖然市場潛力巨大，但具有導(dǎo)致深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)及血液學(xué)毒性，而沙利度胺更是由于副作用較大，被FDA黑框警告?！逼帚y國際指出。

這或許都給恒瑞醫(yī)藥、諾誠健華帶來更多挑戰(zhàn)。

整體情況來看，目前多數(shù)企業(yè)均參照已獲批上市的產(chǎn)品進(jìn)行研發(fā)，雖然確定性更高，但實(shí)現(xiàn)更大突破性的概率有待商榷；對(duì)于華東醫(yī)藥和海特生物來說，GPRC5D從臨床到上市還有很長的路要走，顯然沖擊有限；但對(duì)于部分進(jìn)展較慢、仍處于臨床階段的企業(yè)而言，研發(fā)壓力正在與日俱增。

若GPRC5D可以呈現(xiàn)更長的生存期等更好的療效，則對(duì)于目前仍在實(shí)驗(yàn)階段的企業(yè)來說，有可能面臨更大的競爭壓力。

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